La preesistente chiesa di Sant’Antonio Abate venne ampliata tra il 1597 ed il 1606 a seguito del trasferimento della sede vescovile a Castelsardo e le venne conferito il titolo di Cattedrale.
L’interno è prevalentemente gotico, ma ha subito numerosi rifacimenti che ne hanno modificato l’aspetto originario. Nella struttura convivono assieme stili diversi: l’intervento secentesco in particolare ha conferito all’edificio una struttura a navata unica, con volta a botte ribassata e cappelle laterali su contrafforti, mentre l’abside è quadrangolare con volta a crociera.

L’edificio venne completato nel 1727 con la costruzione del matroneo e con l’altare finemente decorato dedicato a Sant’Antonio, patrono della Città, nella testata del transetto. Il campanile venne ricavato direttamente da una torre delle mura antiche, originariamente un faro, la cui cupola è stata successivamente ricoperta con piastrelle policrome.
Dall’altare maggiore spicca la Madonna in trono col Bambino del cinquecentesco pittore anonimo Maestro di Castelsardo, facente parte di un retablo smembrato di cui altre parti superstiti si trovano nel Museo Diocesano, ospitato nelle cripte della Cattedrale.
Gli ambienti sono arricchiti da arredi lignei, altari barocchi e statue. Pregevoli gli intagli e le decorazioni policrome della cappella laterale intitolata a San Filippo Neri; la cappella della Vergine è invece coperta da cupolette ottagone con le pareti lastricate di azulejos, le mattonelle maiolicate di cultura arabo-spagnola.
Sopra l’entrata è l’organo a canne settecentesco con ante decorate, considerato il più bello della Sardegna. Colpiscono anche il pulpito ligneo e gli stalli intagliati del Coro, realizzato da Jaume Camilla nel 1765.