L’ancienne église de Sant’Antonio Abate fut agrandie entre 1597 et 1606, suite au transfert de l’évêché à Castelsardo, ce qui lui valut le titre de Cathédrale.

L’intérieur est principalement gothique, mais il a subi de nombreux remaniements qui en ont modifié l'aspect d'origine. Plusieurs styles différents se mêlent dans la structure: en particulier, l'intervention effectuée au XVIIIe siècle conféra à l'édifice une structure à nef unique avec des chapelles latérales, un transept, une abside quadrangulaire avec voûte à arêtes.

L’édifice fut terminé en 1727 avec la construction du matroneum et l’autel, finement décoré, consacré à Saint Antoine, patron de la ville, situé dans le transept. Pour le campanile, on prit directement une tour des murailles antiques, qui était à l'origine un phare, dont la coupole fut par la suite recouverte de carreaux polychromes.

La Cathédrale abrite quelques œuvres du peintre anonyme appelé Maître de Castelsardo: parmi ces dernières, on remarquera en particulier la Vierge et l’Enfant en majesté située sur le maître-autel. L’œuvre faisait partie d’un retable désassemblé dont les autres éléments se trouvent conservés au Musée Diocésain, dans les cryptes de la Cathédrale.

L’intérieur est enrichi de mobilier en bois, d’autels baroques et de statues remontant aux XVIIe-XVIIIe siècle. Une des chapelles latérales est consacrée à San Filippo Neri et présente d’intéressantes sculptures et décorations polychromes ; la chapelle de la Vierge est en revanche recouverte de petites coupoles octogonales, avec des parois ornées d’azulejos, des carreaux de majoliques provenant de la culture arabo-espagnole.

Au-dessus de l’entrée, le superbe orgue du XVIIIe siècle magnifiquement décoré est considéré comme le plus beau de Sardaigne. On ne manquera pas non plus le pupitre en bois et les stalles marquetées du Chœur, réalisé par Jaume Camilla en 1765.